Carlo Gesualdo wurde als Sohn des Fürsten von Venosa geboren und erhielt am Hofe früh eine fundierte musikalische Ausbildung in Komposition und dem Spiel der Baß-Laute. Nach dem Tod seines älteren Bruders rückte er in der Erbfolge nach und wurde 1586 regierender Fürst.
Gesualdo ging als eine der schillerndsten Figuren in die Musikgeschichte ein, denn sein kompositorisches Schaffen ist überlagert von der Tatsache, dass er vermutlich ein dreifacher Mörder war.
Die Eifersuchtstragödie ereignete im Jahr 1590, als Gesualdo hinterbracht wurde, dass seine junge Ehefrau Maria d'Avalo einen Geliebten hatte. Gesualdo und sein Hofstaat griffen zu einer List: sie gaben vor, einen Jagdausflug machen zu wollen, kehrten jedoch noch am gleichen Abend zurück und ertappten das Liebespaar in flagranti. Wer aus der Jagdgesellschaft die tödlichen Dolchstiche führte, ist nicht mehr mit Sicherheit festzustellen, doch ist zu vermuten, dass zumindest die Frau durch Gesualdos eigene Hand starb. Auch der Liebhaber Fabrizio Carafa und eine kleine Tochter, deren Vaterschaft unklar war, sterben in dieser Nacht. Eine gerichtliche Untersuchung bleibt ohne Folgen. Don Carlo flieht vor der Rache der Familien der Opfer und verbringt die nächsten vier Jahre im Schloss Gesualdo.
1594 heiratet er erneut und verbringt mit seiner zweiten Ehefrau Leonora d'Este zwei Jahre in Ferrara. In dieser Zeit entsteht vermutlich ein Großteil seiner Kompositionen, besonders die ersten vier Madrigalbücher. Danach zieht er sich erneut auf Schloss Gesualdo zurück.
Als 1600 das einzige Kind aus seiner zweiten Ehe stirbt, verstärken sich Gesualdos Depressionen, und er wendet sich der Komposition von geistlichen Werken zu. 1611 veröffentlicht er seine letzten Kompositionen.
Das kompositorische Schaffen Gesualdos umfasst eine Reihe von geistlichen Werken, darunter die Responsorien zur Liturgie der Kartage und Motetten, sowie sechs Bücher mit Madrigalen. Ein siebtes Madrigalbuch ist verschollen.
Stilistisch steht Gesualdo am Übergang der Renaissance zum Barock. Kennzeichnend für den Kompositionsstil Gesualdos ist der häufige Einsatz von Chromatik und unerwarteten Tonartenwechseln zur Ausdruckssteigerung und Darstellung der inneren Zerrissenheit. Da sich diese Kompositionsweise in der Zeit vor der temperierten Stimmung nur in der Vokalmusik angewandt werden und kaum auf die Instrumentalmusik übertragen werden konnte, blieb Gesualdo ohne nachhaltigen Einfluss auf die Komponisten der nachfolgenden Generationen. Erst im 20. Jhdt. wurde sein Werk wiederentdeckt.
