Machaut gilt als bedeutendster Komponist der Ars nova. Wegen der komplizierten Harmonik, Isoperiodik und Isorhythmie, sowie der Loslösung vom Cantus firmus im Tenor und der Aufwertung der Cantilena in seinem Werk wird er als „Avantgardist“ des 14. Jahrhunderts angesehen. Seine Messe de Nostre Dame (um 1360/65) gilt als die erste vollständige vierstimmige Vertonung der Ordinariumsteile als ein Zyklus. Bis dahin war es üblich, die einzelnen Ordinariumsteile einstimmig (teilweise im Wechsel Chor-Solo) zu singen. Die Neuartigkeit der mehrstimmigen Kompositionstechnik – nicht nur bei Machaut – war der Kirche ein Dorn im Auge. In einer Bulle von 1325 kritisierte Papst Johannes XXII. den neuen Stil und verlangte unter Androhungen von Kirchenstrafen die Wiederherstellung des einstimmigen Gesanges, was wohl auf der damaligen Tonmystik beruht, in der die Einstimmigkeit die Einheit und gleichzeitige Vielheit Gottes symbolisierte. Dem Papst zufolge sollten als Intervalle in der Musik ausschließlich die Oktave (Symbol für die Vollendung und Seligkeit aller Heiligen in Gott), Quarte (Klage über irdische Unvollkommenheit, das Unfertige) und die Quinte als reinstes Intervall Verwendung finden.
Das Hauptwerk Guillaume de Machauts bilden jedoch die weltlichen Kompositionen: Virelais (von Machaut in Abgrenzung zu seiner neuen Strukturierung der Ballade auch Chanson balladé genannt), Rondeaus sowie Balladen. Das Neue an der Liedstruktur ist die Aufgabe des Cantus firmus, das heißt bis zu seinem Wirken war der Tenor als tiefste Stimme der Melodieträger. Machaut weist nun jedoch der Cantilena, der Oberstimme, die Melodie zu, während Tenor (Mittelstimme) und Contratenor begleitende Funktion haben. Die Cantilena ist auch im Gegensatz zum Cantus Firmus frei erfunden. Das bedeutet erstmals die Freiheit aller Stimmen in einem kontrapunktischen Satz, wobei, wie wir es heute gewohnt sind, die Oberstimme die bedeutendste Funktion, die der Melodie, innehat. Die Freiheit der Melodiefindung ermöglichte Machaut auch eine optimale musikalische Gestaltung seiner Liebeslyrik. Die Musik verleiht dem Text eine außergewöhnliche Individualität, sie unterstützt die Aussagen und ist in ihrer Struktur eng an die Verse des Textes gebunden. Dies erreicht er unter anderem durch die Isoperiodik, welche die einzelnen Stimmen in einheitliche Perioden gliedert, sowie durch die Isorhythmik, die darüber hinaus die Stimmen in rhythmischen Gleichklang bringt. Mit der Verwendung der Isoperiodik und Isorhythmie knüpft Guillaume de Machaut an die Notre-Dame-Schule unter Léonin und Pérotin an.
Machauts Werk – Dichtung wie Kompositionen – müssen im Kontext der damaligen Gesellschaft betrachtet werden. Die Rezipienten seines Werkes waren die Fürstenhöfe. Daher steht in seinem Schaffen das delectare eindeutig im Vordergrund, was er auch zwischen 1360 und 1370 in seiner Schrift Prologue rückblickend bemerkt. In diesem „Vorwort“ zu den Handschriften mit seinen Werken, die er hat verfassen lassen und die eine einzigartige Quellenlage eines mittelalterlichen Komponisten darstellen, wird zudem sein Selbstverständnis als Künstler ersichtlich. Er erzählt davon, dass er den Auftrag der personifizierten Nature annehme, « le bien honneurs qui sont en Amours » mehr zur Darstellung zu bringen als es bisher der Fall war. Von der Nature werden ihm als Voraussetzung und Mittel der Gestaltung drei Grundgestalten zur Seite gestellt: Scens, Retorique und Musique. Dies zeigt das große Selbstverständnis Machauts. Machaut versuchte mit seiner höfischen musica reservata, die seine Dichtkunst durch die Musik mit einschließt, an die Troubadoure und Trouvères anzuknüpfen.
